Bargagli M, Ferraro PM, Vittori M, Lombardi G, Gambaro G, Somani B. Calcium and Vitamin D Supplementation and Their Association with Kidney Stone Disease: A Narrative Review. Nutrients. 2021 Dec 4;13(12):4363. doi: 10.3390/nu13124363. PMID: 34959915; PMCID: PMC8707627.

肾结石病是一种多因素疾病，受遗传易感性和环境因素（如生活方式和饮食习惯）的影响。尽管已提出不同的单基因多态性作为钙肾结石的因果关系，但这些突变在一般人群中的流行及其完整的发病途径尚待确定。针对肾结石形成者的一般饮食建议包括增加液体摄入量、限制钠和动物蛋白的饮食、避免低钙饮食、维持正常的体重指数以及增加蔬菜和纤维的摄入量。因此，均衡的钙消耗可通过减少肠道草酸盐的可用性及其尿液排泄来预防肾结石的风险。然而，两餐之间补钙可能会增加尿钙的排泄，但对草酸盐没有有益影响。在肾结石形成者中，已发现循环活性维生素 D 增加，而较高的血浆 25-羟基胆钙化醇似乎仅存在于高尿钙患者中。目前尚不完全了解维生素 D 营养补充剂与结石形成风险之间的关系。然而，总的来说，现有证据可能表明，服用维生素 D 会加重易患高钙尿症的患者结石形成的风险。在这篇综述中，我们分析并讨论了有关补充钙和维生素 D 对肾结石形成风险影响的现有文献。在肾结石形成者中，已发现循环活性维生素 D 增加，而较高的血浆 25-羟基胆钙化醇似乎仅存在于高尿钙患者中。目前尚不完全了解维生素 D 营养补充剂与结石形成风险之间的关系。然而，总的来说，现有证据可能表明，服用维生素 D 会加重易患高钙尿症的患者结石形成的风险。在这篇综述中，我们分析并讨论了有关补充钙和维生素 D 对肾结石形成风险影响的现有文献。在肾结石形成者中，已发现循环活性维生素 D 增加，而较高的血浆 25-羟基胆钙化醇似乎仅存在于高尿钙患者中。目前尚不完全了解维生素 D 营养补充剂与结石形成风险之间的关系。然而，总的来说，现有证据可能表明，服用维生素 D 会加重易患高钙尿症的患者结石形成的风险。在这篇综述中，我们分析并讨论了有关补充钙和维生素 D 对肾结石形成风险影响的现有文献。目前尚不完全了解维生素 D 营养补充剂与结石形成风险之间的关系。然而，总的来说，现有证据可能表明，服用维生素 D 会加重易患高钙尿症的患者结石形成的风险。在这篇综述中，我们分析并讨论了有关补充钙和维生素 D 对肾结石形成风险影响的现有文献。目前尚不完全了解维生素 D 营养补充剂与结石形成风险之间的关系。然而，总的来说，现有证据可能表明，服用维生素 D 会加重易患高钙尿症的患者结石形成的风险。在这篇综述中，我们分析并讨论了有关补充钙和维生素 D 对肾结石形成风险影响的现有文献。

肾结石病的特点是在全世界男女中患病率高且发病率逐渐增加[ 1,2,3 ]。这种情况也经常与不同的合并症有关，包括心血管危险因素和血管钙化 [ 4、5 ] 、更高的体重指数 [ 6、7 ] 、糖尿病 [ 8 ]、代谢综合征 [ 9、10 ]以及更高的风险慢性肾病的发展 [ 11 , 12]. 最常见的结石成分是钙基成分，与草酸盐或磷酸盐较少见，占所有结石表型的 75%，而尿酸结石的患病率仅为 10% 左右 [ 13 ]。此外，还存在混合性结石，包括混合性草酸钙和尿酸结石。钙质肾结石的病理生理学始于成核，随后是晶体聚集和生长 [ 14 ]。除其他因素外，尿量低、尿镁和柠檬酸盐浓度降低、尿液 pH 值过分酸性或碱性，以及钙、草酸盐和尿酸的尿液排泄增加也会导致结石形成[ 15、16、17 ]。

肾结石疾病具有多因素起源，包括遗传易感性和环境风险因素[ 18、19、20 ]。饮食习惯属于后者，是肾结石最常见的危险因素之一，尤其是尿酸和钙表型。事实上，针对钙结石形成者的一般营养建议包括增加液体摄入量、平衡钙摄入量、减少饮食中钠和动物蛋白的摄入量、保持健康的体重指数以及增加蔬菜和纤维的摄入量 [ 21 ]。

虽然关于钙补充剂和膳食钙摄入量的现有文献一致认为低钙饮食对结石形成风险的有害影响，但维生素 D 摄入量的数据不太一致 [ 22 ]。

在这里，我们回顾了钙和维生素 D 补充剂对肾结石形成风险的现有证据。

3. 骨骼和矿物质代谢的生理学

在生理条件下，骨转换由骨细胞精细调节，包括破骨细胞、成骨细胞和骨细胞[ 23、24 ]。

骨组织是全身钙的主要储存库 [ 23 ]，其体内平衡由特定激素（PTH、1,25-二羟基胆钙化醇和降钙素）控制，这些激素对三个不同的系统产生影响：肾脏、骨骼和胃肠道[ 25 ]。

正常情况下，PTH 和 1,25-二羟基胆钙化醇的分泌是由循环血清钙减少引起的，从而增加其肾滞留和肠道吸收。相反，高钙血症会抑制 PTH 分泌 [ 26 ]。

肠钙摄取既有跨细胞的也有旁细胞的，前者通过骨化三醇激活而增加。在肠道水平，钙的摄取由两种截然不同的机制控制：发生在所有肠段的被动细胞旁路转运，以及主要位于十二指肠和空肠的主动跨细胞过程。后者涉及肠刷状缘、钙结合蛋白介导的细胞内扩散和吸收。在钙摄入量低的情况下，大部分钙摄入是跨细胞的。相反，当膳食钙摄入量非常高时，钙结合蛋白通路会下调[ 26、27、28 ]。

肾脏也有几种调节血清钙稳态的机制，作用于尿钙排泄。在生理条件下，过滤后的钙被跨细胞和旁细胞重吸收。前者主要发生在远曲小管，受 PTH 活性和活性维生素 D 的调节 [ 29 ]。后者发生在近端小管和粗升支，与活跃的钠重吸收一致，并受钙敏感受体控制，钙敏感受体能够通过上调 claudin-14 抑制细胞旁钙转运，阻断肾小管对二价的通透性阳离子 [ 30 , 31 ]。

4. 肾结石患者骨矿物质代谢紊乱的证据

最常见的结石表型是钙基结石，主要以草酸钙和磷酸钙的形式存在，可以是纯的，也可以是与其他成分（如尿酸）混合 [ 32 ]。磷酸钙肾结石的风险是由高尿液 pH 值引起的，这反过来会增加磷酸钙过饱和度 [ 33 ]。相反，草酸钙表型产生完全不同的病因，在尿钙和/或草酸盐排泄较高的情况下风险较高 [ 32 ]。然而，必须考虑结石形成的其他危险因素，包括低尿量、低尿柠檬酸盐、尿尿酸排泄增加以及食物中的高膳食酸负荷[ 17、34、35 , 36 ]。因此，高尿钙排泄是钙肾结石的主要危险因素之一 [ 37 ]，但不存在基于尿钙排泄的结石形成可能性的真正临界值，并且已经可以发现更高的风险当尿钙超过 150–200 毫克/24 小时[ 38、39 ]。

然而，尿钙排泄量高的患者在历史上根据他们所谓的肾钙渗漏的病因被分类为特发性，继发于骨吸收，如原发性甲状旁腺功能亢进等病症；或吸收性，由于肠道钙吸收增加[ 40、41 ]。饮食也是确定尿钙排泄的基础，钠摄入量增加会降低肾钙吸收，增加尿钙浓度。通常以高动物蛋白摄入为特征的西方饮食也被证明与尿钙排泄增加有关，部分原因是饮食酸负荷增加，但也由于尚未完全表征的其他机制 [ 39，42 , 43 ]。

因此，肠道对尿溶质的排泄有很大的影响。肠道钙吸收与其尿液排泄之间的联系已为人所知 50 多年 [ 44 , 45 ]。事实上，肠道对钙的吸收发生在跨细胞空间和细胞旁空间。前者取决于管腔钙浓度，而后者在活性维生素 D 刺激的情况下会增加[ 22、46 ]。

在肠道水平，当位于肠细胞核上的维生素 D 受体 (VDR) 与骨化三醇结合时，跨细胞钙转运会通过 TRPV6 转运体（看门人瞬时受体电位香草素 6）的活性增加 [ 47 ]。

然而，循环骨化三醇和25-羟基维生素 D 浓度在肾结石疾病发生中的作用尚未完全阐明[ 48、49、50、51、52 ]。在钙结石形成者中发现了更高的 1,25-二羟基胆钙化醇浓度，并且对于既往没有结石事件的受试者，骨化三醇水平与出现症状性肾结石的风险之间也存在直接关联[ 53、54、55、56]. 此外，在定义为受吸收性高钙尿症影响的高尿钙肾结石形成者中给予酮康唑仅能减少部分患者的尿钙排泄。由于酮康唑会减少骨化三醇的合成，因此可以假设钙摄取的增加是由多种机制引起的，其中只有一部分是维生素 D 依赖性的 [ 57 ]。

维生素 D 受体存在于多种组织中，包括骨骼、肾脏、免疫系统、脂肪组织和甲状旁腺细胞。当甲状旁腺 VDR 被其配体 1,25-二羟基胆钙化醇激活时，PTH 生成减少，从而降低其对远曲小管中尿钙重吸收的影响，从而增加尿钙排泄[ 58、59 ]。在以骨化三醇生成和激活不受控制为特征的特定病症中可能会发现这种效应，例如结节病和原发性甲状旁腺功能亢进症。相反，在严重维生素 D 缺乏的情况下，PTH 分泌代偿性增加，通过从骨骼动员钙并从肾脏重吸收来维持稳定的血清钙浓度 [60 , 61 ]。这定义了由于维生素 D 缺乏引起的继发性甲状旁腺功能亢进症，并且在正常-低血清钙的情况下通过尿钙排泄减少来诊断 [ 62 ]。

这些发现可能导致以下假设：在受草酸钙结石影响的患者中，除了孤立的骨化三醇诱导的高钙尿症外，还涉及不同的发病机制。事实上，低血清磷酸盐浓度也被提议作为钙肾结石的假设原因 [ 63 ]。在血清磷酸盐降低的情况下，成纤维细胞生长因子 23 对骨化三醇施加的负反馈减弱 [ 64 ]。这可能导致更高的循环活性维生素 D，增加肠道钙的吸收并导致更高的尿钙排泄。为支持这一理论，编码近端肾小管磷酸盐转运蛋白 NPT2a 的 SLC34A1 基因突变与维生素 D 依赖性高钙尿症有关 [ 65，66 ]。高尿钙性肾结石的另一个单基因原因涉及CYP24A1基因，该基因编码1,25 (OH)2D-24-羟化酶，该酶参与骨化三醇降解 [67、68、69 ]。其突变危及 24-羟化酶的活性并诱导血清骨化三醇浓度升高，进而导致高钙血症、高钙尿症和抑制 PTH分泌[ 70、71、72 ]。CYP24A1 基因纯合子突变引起的病症的临床范围从儿童特发性婴儿期高钙血症到成人期复发性肾结石和/或肾钙质沉着症伴高钙尿 [ 73 , 74 ], 75 ]。

然而，这种隐性基因的杂合突变也已在高钙尿结石形成者中观察到。最近，对 30 名高钙尿症和正常尿钙结石形成者的健康受试者进行比较，发现与健康个体相比，高钙尿症和正常尿钙结石形成者的 1,25-二羟基胆钙化醇/1,25(OH)2D-24-羟化酶比率增加，可能这表明 1,25-二羟基胆钙化醇的降解在这些患者中减弱[ 76、77 ]。

该证据可能表明这些多态性在较高骨化三醇浓度和结石病的流行病学关联中起着致病作用 [ 56 ]。

与健康个体相比，钙肾结石形成者具有较低的 24,25-羟基维生素 D/25-羟基维生素 D 比率这一论证支持了这一假设 [ 78 ]。该比率最近确实被确认为检测 CYP24A1 突变的准确诊断工具 [ 79 ]。

如上所述，并非所有钙结石形成者都具有高血清骨化三醇浓度，这表明与维生素 D 受体活性增加有关。

事实上，发现骨骼、肾脏和肠道组织中 VDR 活性增强的大鼠模型的特征是肠道钙吸收增加、骨吸收和肾小管钙重吸收减少，导致尿钙浓度极度升高[ 80、81、82、83、84 ]。_ _ _ 在这些大鼠中补充骨化三醇进一步增加了肠道钙的吸收和骨动员 [ 85 ]。

实际上发现不同的 VDR 多态性与人类患者的肾结石有关，但这种关联的致病作用尚未确定 [ 86 ]。其他作者发现高钙尿症患者的 VDR 表达没有增加 [ 87 ]。

高膳食蛋白质消耗被认为会导致继发于肾小球超滤和 25-羟基胆钙化醇过度活化的肾脏质量增加，最终导致高钙尿症和复发性肾结石 [ 88 ]。

5. 维生素 D 和补钙对肾结石病患者作用的证据

5.1. 膳食钙的摄入和补充

饮食中钙的摄入量是身体稳态的基础，摄入的钙量会影响多个系统，包括骨骼健康和生长、肌肉功能、肾功能、糖酵解和糖异生、肠道功能以及甲状旁腺的性能 [ 89 ] . 如上所述，在特发性高钙尿症的情况下，尿钙重吸收有缺陷，可能导致钙负平衡和肾结石风险增加 [ 90 ]。

如果大量补充钙，膳食钙可使已经患有高钙尿症的患者的尿钙增加高达 20% [ 91 ]。因此，人们可能会认为减少饮食中的钙含量会改善高钙尿症并降低结晶形成的风险。钙的消耗，如果不人工补充，不超过1.2克/天（表格1). 此外，甲状旁腺功能亢进症或骨质疏松症等病症与钙负平衡有关，无论饮食摄入量如何都会增加尿钙排泄 [ 92 , 93 , 94 ]。此外，膳食钙和草酸盐排泄之间的联系已得到充分证实：钙可作为肠道中磷酸盐和草酸盐的螯合剂；因此，低钙饮食会增加肠道游离草酸离子的数量，有利于其吸收，然后从尿液中排出 [ 95 ]。

表格1

含钙量最高的食物。

食品类钙含量（每 100 克份量毫克）奶制品牛奶276 毫克奶酪从 138 到 333 毫克开菲尔247 毫克酪222 毫克酸奶从 116 到 216 毫克鱼沙丁鱼286 毫克三文鱼从 179 到 212 毫克蔬菜藜362 毫克荨麻334 毫克苋菜216 毫克黄豆175 毫克菠菜154 毫克白豆从 93 到 141 毫克豆腐138 毫克羽衣甘蓝94 毫克杏仁93 毫克西兰花21毫克其他芝麻酱902 毫克米浆221 毫克

在单独的窗口中打开

从美国农业部收集的数据 (USDA 2002)。

在结果方面，1993 年提供了关于膳食钙摄入量对结石风险影响的更新观点。分析了 45,619 岁没有结石事件的男性健康个体（卫生专业人员随访研究队列）的饮食和尿液数据，证明与正常钙摄入量相比，低钙饮食与结石形成风险呈负相关 50%（饮食钙分别为 797 280 和 851 307 毫克）[ 96]. 尽管之前的证据是观察性的，但随后的一项随机临床试验将平衡的钙摄入量（1200 毫克/天）加上低钠和动物蛋白摄入量与极低钙饮食（400 毫克/天）的草酸钙复发患者进行了对比结石和高钙尿症。经证实，均衡的钙饮食可将尿草酸盐排泄和 5 年后新结石事件的风险降低约 50%。此外，正如预期的那样，与摄入正常钙、低盐和低动物蛋白饮食的受试者相比，低钙饮食组患者的尿液草酸盐排泄量更高（60 μmol/天增加 vs. 80 μmol/天减少, 分别) [ 97]. 因此，均衡的钙摄入量现在是肾结石形成者饮食建议的主要内容，其对肾结石风险的有益影响似乎与其饮食来源无关 [ 98 ]。

相反，膳食钙补充剂与肾结石风险之间的关联存在争议。临床试验“妇女健康倡议钙和维生素 D”随机分配了 36,282 名处于绝经后状态的妇女，每天两次接受 500 毫克碳酸钙和 200 UI 维生素 D3 或安慰剂。治疗组每天平均摄入 2100 毫克的膳食钙，经过 7 年的随访，与安慰剂组相比，这些患者的结石形成风险增加了 17% [ 99 , 100 ]。护士健康研究 I 的一项观察性分析得出了类似的结果，表明服用钙补充剂的女性患结石事件的风险增加了 20% [ 101 ]]. 值得注意的是，在这项研究中，近三分之二在两餐之间服用补充剂的患者与草酸盐摄入量低有关，这可能表明补充剂的时间可能在这一观察中起作用。

然而，以下前瞻性研究（护士健康研究 II、卫生专业人员随访研究）发现，在假设补钙的患者中，结石事件的风险并未升高[ 96、102、103 ]。

为了阐明补钙的相互矛盾的作用，Domrongkitchaiporn 等人。对 32 名健康受试者进行了一项交叉研究，这些受试者随机分配接受 1000 毫克碳酸钙，每天 3 次，每次进餐时摄入 1000 毫克碳酸钙，或睡前摄入 3000 毫克碳酸钙。睡前和餐内补充剂的尿钙排泄量显着增加，两组之间没有任何差异。然而，当在进餐时服用钙补充剂时，发现尿液草酸盐排泄减少，与睡前摄入相比，这又与较低的草酸钙尿液过饱和度有关 [ 104 ]。

5.2. 补充维生素 D

循环骨化三醇浓度对肾结石风险的影响没有争议。事实上，Taylor 等人对 HPSF 队列的分析。证明在调整潜在的混杂因素后，与对照组相比，出现至少一次肾结石事件的患者具有相似的血清 25-羟基胆钙化醇，而 1,25-二羟基胆钙化醇和 FGF-23 处于最高四分位数的患者具有显着更高的几率结石事件与最低四分位数相比 [ 56 ]。

尽管已发现骨化三醇水平升高对肾结石形成的风险有害，这可能是由于尿钙排泄的直接增加、血清 25-羟基维生素 D 浓度以及维生素 D 给药与肾结石发生之间的关联事件尚待澄清。

分析血清 25-羟基胆钙化醇和高钙尿症在任何结石病表型中的致病作用的研究未发现任何显着关联。然而，当仅考虑高钙尿性肾结石形成者时，发现与维生素 D 相关 [ 55 , 105 , 106 ]。

来自观察性研究的流行病学数据是相互矛盾的：一项包括 16,000 多名男性和女性的全国健康营养检查调查 III 的横断面分析显示，25-羟基维生素 D 与自我报告的肾结石病史之间没有关联 [ 52 ]。

然而，当研究了三个更大的前瞻性队列（卫生专业人员随访研究 (HPFS)、护士健康研究 (NHS) I 和 NHS II）时，共有 193,551 名参与者，只有 NHS II 维生素 D 补充组与肾结石事件的风险略高有关（风险比 1.18，p= 0.02）。这可能是由于与其他研究中使用的量相比，该队列中规定的维生素 D 治疗量更高 [ 107 ]。

此外，最近的一项荟萃分析调查了循环活性和非活性维生素 D 对肾结石发病风险的作用。胡等。包括 22 个观察队列，其中 3,510 名肾结石患者和 19,718 名健康人。根据结石表型（含钙或不含钙）以及是否存在高钙尿症，对患者进行进一步分类。与对照组相比，钙结石形成者的循环骨化三醇浓度更高，而高钙尿症患者的 1,25-二羟基胆钙化醇和 25-羟基胆钙化醇均显着增加。然而，在尿钙正常的结石形成者中，与对照组相比，还发现骨化三醇有所增加。基于这些发现，作者得出结论：51 ]。

到目前为止，所提供的证据着眼于血清维生素 D 浓度与肾结石疾病风险之间的关联。然而，一些前瞻性研究也分析了直接补充维生素 D 的后果。

在两项随机安慰剂对照临床试验中，肾结石发作被描述为伴随维生素 D 给药和钙补充剂的不良事件[ 99、108 ]。

在受维生素 D 不足影响的绝经后妇女中，同时服用柠檬酸钙和维生素 D 会增加高钙血症和高钙尿症的风险 [ 109 ]。然而，钙补充剂和维生素 D 的给药预计对尿液过饱和度具有完全不同的影响。膳食钙摄入和进餐期间补钙可减少尿液中草酸盐的排泄，从而降低草酸钙过饱和度，而餐间补钙和过量补充维生素 D 可能会增加尿钙排泄，但不影响草酸尿，从而增加结石形成的风险。

为了回答这个悬而未决的问题，Malihi 及其同事 [ 110 ] 对 48 项研究和超过 19,000 名参与者进行的荟萃分析得出结论，与安慰剂相比，长期服用维生素 D 会使高钙尿症的风险增加高达 64%，尽管在报告发现肾结石事件。此外，在亚组分析中，发现高钙尿症的风险独立于基线循环 25-羟基维生素 D 浓度、维生素 D 剂量和伴随的钙补充剂。然而，关于开始补充维生素 D 后尿钙排泄变化的数据有限，而且结果相互矛盾 [ 111 , 112 ]。

尽管如此，这些发现并未考虑肾结石表型和其他风险因素，例如尿量低、尿液 pH 值极度酸性或碱性、草酸盐和尿酸的尿液排泄增加，或尿液柠檬酸盐浓度降低，这可能解释了观察到的异质性结果 [ 14 ] , 16 , 18 , 113 ]。

最近，维生素 D 评估研究是一项随机、安慰剂对照、双盲临床试验，调查了 5110 名随机接受每月高剂量维生素 D（100,000 IU/月）或安慰剂的受试者的肾结石和高钙血症的发生率，得出的结论是，在中位随访 3.3 年后，高剂量维生素 D 给药不会增加普通人群结石形成和高钙血症的风险 [ 114 ]。尽管这是一项具有足够随访时间的大型研究，但它并未根据结石表型对患者进行分层，也未评估结石形成的泌尿和饮食风险因素。

某些基因的基因型也应被视为维生素 D 补充剂研究的异质性结果的可能贡献者。1950 年代英国和瑞士的报告引起了人们对与维生素 D 强化牛奶相关的婴儿高钙血症流行的关注 [ 115 ]。假设对维生素 D 的超敏反应增加，该假设最近发现，一般人群中 CYP24A1 突变纯合子的估计高流行率估计为每 100,000 人 420 至 1960 人 [ 74 ]。此外，如前所述，杂合子受试者也可能有患高钙尿症和肾结石的风险。

6。结论

肾结石病是一种复杂的多因素疾病，受遗传易感性和环境因素（如生活方式和饮食习惯）的影响。已提出不同的单基因多态性作为钙肾结石的因果关系，包括 VDR 基因、CYP24A1 和 SLC34A1；然而，高钙尿症的完整发病途径尚待确定。均衡的营养钙消耗已被证明可以通过减少肠道草酸盐的可用性及其尿液排泄来预防肾结石的风险。相反，钙补充剂（主要是在两餐之间服用）可能会增加尿钙排泄，而对草酸盐没有有益影响，从而增加结石形成的风险。据报道，一些肾结石形成者的循环活性维生素 D 含量较高，而血清 25-羟基胆钙化醇似乎仅在尿钙排泄增加的患者中升高。关于营养性维生素 D 补充剂在肾结石风险中的作用的文献存在争议，部分原因是这些研究中的大多数没有分析其他风险因素和钙摄入量或补充剂。然而，综合起来，这些观察结果可能表明维生素 D 的使用会加重易患高钙尿症的患者结石形成的风险。其他前瞻性、饮食控制的临床试验包括 24、

实际上，明智的做法是在每位接受治疗的患者补充维生素 D 数周后评估对钙尿症的影响。